Alterações das células natural killer (NK) na síndrome mielodisplásica (SMD) / [Changes in natural killer (NK) cells in syndrome myelodysplastic syndrome (MDS)]

A síndrome mielodisplásica (SMD) compreende um grupo heterogêneo de doenças clonais da medula óssea (MO), caracterizadas por vários graus de citopenias periféricas, que pode evoluir para leucemia mielóide aguda (LMA). Tem sido discutida a possibilidade de a SMD ser mediada por mecanismos autoimunes. As células natural killer (NK) poderiam ter um papel na fisiopatologia e progressão da SMD, mas até o momento pouco se sabe sobre o assunto. Estas células são importantes componentes do sistema imune inato e possuem funções realizadas por dois subtipos distintos: as CD56dim são responsáveis pela atividade citotóxica natural contra células tumorais e infectadas por vírus e as CD56bright pela produção de citocinas imunoregulatórias. As funções destas células são controladas por um conjunto de receptores ativadores e inibidores que reconhecem as células alvo e pertencem a três famílias principais: receptores de citotoxicidade natural (NCR), lectina tipo C e receptores de células assassinas semelhantes a imunoglobulinas (KIR). O objetivo foi estudar alterações do comportamento das células NK em pacientes com SMD. Como a SMD é mais frequente em idosos e relativamente rara na infância, primeiramente foram avaliados os parâmetros de interesse em crianças, adultos e idosos saudáveis. Foi observada nos idosos saudáveis uma redução de expressão de receptores ativadores da família NCR em células NK e aumento da expressão de receptores da família KIR no subtipo CD56bright. As crianças apresentaram alterações semelhantes. Houve redução da expressão de NKG2D nos linfócitos T de idosos. A análise do genótipo KIR revelou que KIR2DL5 e KIR2DS3 estavam associados aos idosos...

Myelodysplastic syndrome (MDS) comprise a heterogeneous group of clonal disorders of bone marrow (BM), characterized by varying degrees of peripheral cytopenias that can develop into acute myeloid leukemia (AML). Recently, has been discussed the possibility that MDS may be mediated by autoimmune mechanisms. Natural killer cells (NK) cells could play a role in the pathophysiology and progression of MDS, but so far little is known about the subject. These cells are important components of the innate immune system and its functions are performed by two distinct subtypes: the CD56dim cells are responsible for natural cytotoxicity against tumor and cells virally infected while CD56bright cells are in charge by production of immunoregulatory cytokines. The functions of these cells are controlled by a set of inhibitory and activating receptors that recognize the target cells. There are three main families of NK cells receptors: natural cytotoxicity receptors (NCR), C-type lectin receptors and killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR). The objective was to study changes in the performance of NK cells in MDS patients. As MDS is more common in the elderly and relatively rare in childhood, firstly the parameters of interest were evaluated in healthy children, adults and elderly. Healthy elderly presented a decrease of expression of activating receptors of NCR family in NK cells and increased expression of KIR receptors in CD56bright subset. Children showed similar results. NKG2D expression was decreased on T cells of elderly. Analysis of KIR genotype revealed that KIR2DL5 and KIR2DS3 were significantly associated with old age. Cytotoxic activity was preserved from childhood through old age, suggesting that the increase of the absolute number of CD56dim , observed in elderly, may represent a compensatory mechanism for the receptor expression alterations. In MDS patients, for the first time, was observed an increase of CD56dim and reduction of CD56bright subsets...

O papel das células natural Killer e os receptores KIR nas leucemias agudas

Recentemente tem crescido o interesse no potencial antileucêmico das células natural killer(NK). Diferentes leucemias parecem apresentar susceptibilidade distinta à atividade citotóxica das células NK, mas ainda não há um consenso sobre qual tipo de leucemia seria mais susceptível. A atividade citotóxica destas células é regulada pelo equilíbrio dos sinais gerados pela ligação de receptores ativadores e inibidores a moléculas específicas nas células alvo. Os receptores da família killer immunoglobulin-like receptor (KIR), que inclui receptores ativadores e inibidores, relacionados com a imunovigilância das células NK contra células com expressão alterada de antígeno leucocitário humano de classe I (HLA-I). O objetivo deste trabalho foi estudar in vitro o papel das células NK e os seus receptores KIR contra diferentes leucemias agudas, correlacionando com o fenótipo da leucemia e com a história clínica do paciente. Foi realizada atividade citotóxica de células NK de 14 doadores saudáveis contra 16 amostras de 15 pacientes contendo blastos leucêmicos. Foram estudados os genótipos de HLA de 12 pacientes e KIR/HLA de 11 doadores. Embora o tamanho da nossa amostra seja pequeno, nossos resultados sugerem que a leucemia linfoblástica aguda (LLA) pré-B seria o subtipo de LLA mais susceptível à atividade NK e os casos de leucemia mielóide aguda (LMA) secundários à síndrome mielodisplásica (SMD) os mais resistentes. Pela primeira vez na literatura, relatamos a resistência à atividade citotóxica de leucemia bifenotípica aguda (LBA). Não houve correlação entre a susceptibilidade à atividade NK e a sobrevida dos pacientes tratados com quimioterapia, o que provavelmente está relacionado à ausência de células NK aloreativas e imunossupressão após o tratamento. Nos três pacientes submetidos ao transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH) parece que houve uma correlação entre o resultado do transplante e a susceptibilidade à atividade NK. Houve uma correlação da incompatibilidade KIR entre doador e paciente e a susceptibilidade à lise das células leucêmicas, embora com duas exceções. Sugerimos que quanto maior o número de incompatibilidades KIR entre doador e paciente, maior o potencial aloreativo das células NK. Todos estes resultados precisam ser confirmados, pois o tamanho da amostra é pequeno. O presente trabalho, juntamente com os dados da literatura, sugere que as células NK possuem um papel antileucêmico importante, indicando que uma imunoterapia de células NK poderia beneficiar pacientes com diferentes tipos de leucemias agudas, tanto na fase inicial quanto na recaída da doença.